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针对网络犯罪之认定探讨——兼评刑法相应立法的完善/范德繁

时间:2024-05-18 16:19:03 来源: 法律资料网 作者:法律资料网 阅读:8006
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针对网络犯罪之认定探讨
——兼评刑法相应立法的完善


范 德 繁
(吉林大学法学院教师,刑法博士生。长春,130012)


计算机及其网络堪称二十世纪人类最伟大的发明,因为它们的出现了类进入了信息时代,发生在政治、经济以及社会生活领域的变革是显而易见的,人类在从其运用中获取利益的同时,以其为目标的犯罪行为也悄然走进了刑法视野。本文立足于我国刑法规定,对几种犯罪行为认定作一探讨,以求教于学界师长。
一、网络对象犯的提出
1995年国际互联网(Internet)进入中国,国内外的网络系统连成一体,网络带来的便捷、快速与平等令世人惊叹,然而通过计算机实施危害行为却不可避免地发生于网络的各个角落,并愈演愈烈。1997年我国刑法修订将其中部分行为予以犯罪化吸收到刑法典中。于此之前,刑法理论界对该类犯罪行为早有探讨。令人不解的是,不论已有的理论成果抑或现行刑法规定更多的是关注计算机信息系统而对网络问题却少有专门探讨。在计算机科学上,计算机网络毕竟不同于计算机信息系统本身,二者在外延上存在差别。
1994年2月18日国务院颁布的《中华人民共和国计算机信息系统安全保护条例》第2 条规定了:所谓计算机信息系统是指由计算机及其相关的配套的设备、设施(含网络)构成的,按照一定的应用目标和规则对信息进行收集、加工、存储、检索等处理的人机系统。由此可见,计算机信息系统是由计算机作为信息载体的系统。例如,一台计算机出厂时,只要已安装程序文件或应用文件,并具有信息处理功能,即构成一定信息系统,但由于未投入使用,没有按照一定的应用目标和规则对信息进行收集、加工、存储、传输、检索等处理,因而不能称为“人机系统”,其信息安全当然不受上述条例保护,更不受刑法保护①。新兴的网络科学认为计算机网络是用电缆、光缆、无线电波或其他物理链路,将地理上分散的计算机信息系统连接起来的资源共享系统②。通过上述定义的比较,我们可以认为计算机网络与计算机系统在概念的外延上是有交叉的,计算机信息系统并非一定存在着网络,通过计算机网络组建的计算机信息系统是其高级形式。因此,计算机网络实际上是多个单机信息系统的联接。根据《中华人民共和国计算机信息网络国际管理暂行规定 》实施办法的规定,我国目前主要存在以下几种网络形式:国际互联网、专业计算机信息网、企业计算机信息网。其中,国际联网是指中华人民共和国境内的计算机互联网络、专业信息网络、企业信息网络,以及其他通过专线进行国际联网的计算机信息网络同外国的计算机信息网相联接。专业信息网络是为行业服务的专用计算机信息网络;企业信息网络,是企业内部自用的计算机信息


*本文完成及此行与会均得到了导师吴振兴教授的无私帮助和支持,学生特此致谢!
络。由于目前国内大多数企业网、专业网等局域网都与国际网联接,因此本文探讨的关于网络犯罪对其不作专门区分。
由于受到计算机犯罪概念的影响,理论界有学者认为“网络犯罪就是行为主体以计算机或计算机网络为犯罪工具或攻击对象,故意实施的危害计算机网络安全的,触犯有关法律规范的行为③。”从此概念出发,网络犯罪在行为方式上包括以计算机网络为犯罪工具和以计算机网络为攻击对象两种;在行为性质上包括网络一般违法行为和网络严重违法即犯罪行为两种。因此,我们认为此概念的界定过于宽泛,不利于从刑法理论对和网络犯罪的研究。这便要求我们以审慎的态度对其重新理解。综观现有的关于网络犯罪的描述,大体可归纳为三种类型:第一,通过网络以其为工具进行各种犯罪活动;第二,攻击网络以其为标进行的犯罪活动;第三,使用网络以其为获利来源的犯罪活动。
前者以网络为犯罪手段,视其为工具,我们称之为网络工具犯。由于网络已渗透到人们生活方方面面,其被犯罪分子利用进行犯罪活动的表现形形色色,可以说刑法分则中除了杀人、抢劫、强奸等需要两相面对的罪行以外,绝大多数都可以通过网络进行。后两类型均以网络为行为对象,我们称其为网络对象犯。因前者涉及面广,且属各自罪行的研究范围,故本文仅就以网络为对象的犯罪行为的认定进行探讨,并且笔者以为,将网络对象犯单独提出能充分地发挥其概念的界限性机能,主要表现在其与若干相关概念的比较上:
(一)网络对象犯与计算机犯罪
理论界关于计算机犯罪的定义众说纷纭,有工具说、关系说、折衷说④。此外,还有观
点认为计算机犯罪就是以信息为对象而进行的犯罪⑤。无论采取什么观点,都离不开这样的判断:计算机犯罪是围绕着计算机的犯罪行为;缺乏信息系统的“裸机”很难成为犯罪工具,即使作为犯罪对象时也仅是财产犯罪的对象,此时的犯罪不能归为计算机犯罪。基于这般理解计算机犯罪应当是关于计算机信息系统的犯罪,计算机信息系统又分为单机系统和多机网络系统。如此,计算机犯罪在涉及范围上不是以多机网络系统为全部,而且应当包括单机系统。多机网络系统的犯罪,其行为方式理论界通常认为只包括利用和侵犯,而以其为获利来源的犯罪行为则不被包括。因此,计算机犯罪的外延并不能完全涵盖网络对象犯,这便给了我们研究网络对象犯的独立空间。
(二)网络对象犯与网上犯罪
网络化程度的加深,为人类带来了更多的便捷,同时也为犯罪提供了空间,我国学者
敏锐地发现了发生于这一空间的犯罪行为的研究意义,并进行了深入探讨⑥。现有的研究以发生在网络上的犯罪行为为对象,诚然,这一研究课题对我国刑法学来说是全新的,对其研究无疑有着深远的理论及实践意义。但如前文所言,网络与计算机信息系统毕意不能完全等同,以网络为获利来源的犯罪行为也无法包含在网上犯罪中。
因此,笔者另立视角,将网络为犯罪对象的危害行为称为网络对象犯,目的是引起理论界的足够重视,实现其刑法理论研究上应有地位。就网络对象犯本身而言,它包含着以网络为获利来源的犯罪行为和以网络为侵害对象的犯罪行为。我们分别称其为网络用益犯和网络侵害犯。这两类犯罪行为中有的被刑法明定罪名,有的尚无直接的相应的罪名因此需要理论上的解决,为其提供认定依据。
二.网络用益犯的认定
网络用益犯是指网络使用人以非法获利为目的,对网络进行利用占用等犯罪等行为。依其手段的不同可分为:盗用网络行为和侵占网络行为。
(一)盗用网络行为的认定
互联网络将计算机技术与现代通讯结为一体,网络便成为大量信息的传输纽带,用户不
仅可以调用网络进行通讯,而且可以从中获取信息经营各项业务,网络本身便成为特殊商品,具有使用价值和价值,同时也决定了它被盗用的可能性。
1. 盗用行为的概念和特征
所谓盗用网络是指以无偿使用为目的,不经网络业主以及有关管理部门的许可私自入网,或以秘密手段使用合法用户的网络码号从而增加其费用的行为。它的构成特征有:行为主体是网络使用者,包括自然人和单位;行为客观表现为两种方式:其一,未经合法程序,私自入网从而获得各种利益;其二,盗用其他合法用户的网络使用权从而获利。行为侵犯的客体不是网络本身,而是网络业主或经营者对网络享有权能以及其他合法用户对网络的使用权。
2. 盗用行为的定性
众所周知,我国刑法对此行为没有明定为罪名,但我们认为可以定为盗窃罪。刑法第265
条规定了对以牟利为目的,盗接他人通信线路的依照盗窃罪定罪处罚。首先,在行为性质上,该行为属于秘密窃取的行为。1996年邮电部印发的《关于盗用电信码号赔偿损失计算机标准的暂行规定》中将盗用电信码号界定为盗用长途电话帐号,号码偷打电话,偷接他人电话线路并机使用,盗用移动电话码号、复制、倒卖、使用行伪机和盗用其他电信码号等违法犯罪行为。因此,认定盗用网络行为是否适用上述规范构成盗窃罪,关键点是互联网络是否为通信线路,网络码号是属其他电信码号,本文的回答是肯定的。在我国,目前的通信线路是指利用于电信业务的线路,而电信是指利用电话、电报或无线电话设备传递信息的通讯方式。当前的计算机互联网络的连接媒介仍然是邮电通讯部门的电话线路、微波与卫星通道和光缆设施。而这些均是传统上电信业务范围。因此,互联网络当然也就属电信范畴。因此盗用网络私自盗接网线和窃用网络码号的均可以盗窃罪定之。其次,盗窃数额的认定。尽管网络信息不是有形财物,但其数额问题在我国有关司法解释中已有所涉及。1997年11月《最高人民法院关于审理盗窃案件具体应用法律若干问题的解释》第5条第1款中规定以牟利为目的,盗接他人通信线路,盗窃数额按当地邮电部门规定的电话初装费计算,盗接他人通信线路后自己使用的,盗窃数额按合法用户为其支付的电话费计算。此外,根据前文所述盗用网络码号属于其他信码号范畴,因此盗用联网络的数额计算即可以上述最高院司法解释为指导:它应包括当地邮电(电信)部门规定的入网初始费和合法用户正常支付的费额。盗用数无法直接确认的,应当以合法用户的电信设备、设施被盗接后的月缴费额减去被复制前六个月的平均费用推算。合法用户使用地信设备,设施不足六个月的按实际使用的月平均网费推算。在盗用数额较大时,盗用行为可构成盗窃罪。
最后需要指出的是,实践中出现的单纯盗接某公司、企业局域网络行为不宜定为盗窃罪,因为该类网络非公用信息服务网。行为人盗接如果是为了获取某种商业秘密或是为了破坏该信息系统,依照我国刑法中相应犯罪规定处理。
(二)侵占网络行为的认定
互联网虽然是庞大的,复杂的信息系统,但在其中仍然存在着若干无数相对独立的网
络站点,各站点被不同的数字标识确定地址,同时各站点通过选择一个英文名字来命名以确定其网络地址,这就是所谓的网上域名。针对这一特点,部分站点因为技术原因可能被他人侵占,这一行为在实践还很少出现,但随着网络科技的发展,网上黑客的技能越发高明,他们利用各种技术破坏网络站点保密措施,修改域名和相应的数字标识,并重命名加密强行占有某网络站点,对这种行为如何进行刑法评价,值得我们深入探讨。目前,我国刑法对此未作规定,未来的刑法修正应考虑类似行为。
三、网络侵害犯的认定
以网络为侵害对象的犯罪活动,在实践中表现得形形色色,以其行为方式不同,大体可分为两类:
(一)侵入网络的行为
国际互联网是个开放的信息系统,只要经合法手续、具备相应的硬件设施便可登录上
网。因此对国际互联网络而言并不存在侵入问题。但由于整个网络体系当中的部分站点的特殊功能和用途涉及到专业情极和信息的保密,它们是不能被轻易进入的。因此对这些网络站点的非法登录便是侵入行为。在我国被侵入的通常是行业区域网和某些企业局域网。由于我国刑法第285条规定了非法侵入处算机信息系统罪,它包括网络结构的信息系统,因此本文以该罪为中心进行认定探讨。
1. 侵入计算机信息系统罪的概念及构成特征
非法侵入计算机信息系统罪,是指违反国家规定,侵入国家事务,国院建设,尖端科学
技术领域计算的计算机信息系统的行为。本罪是行为人明知自己的会发生非法侵入计算机信息系统的结果而故意为之,其行为在客观上违反了国家相关法律规定,在未得到国家有关部门的合法授权或批准,通过计算机终端访问国家事务,国防建设、尖端科学技术领域的计算机信息系统或者进行数据截收,严重侵犯了这些系统的安全性和保密性,正因如此,97年刑法修订,此罪作为计算机犯罪的“先锋”被规定进来。
2. 侵入计算机信息系统罪的停止形态
根据该罪的犯罪构成,只要行为人实施了非法侵入的行为本罪即就既遂。这里的侵入是对信息系统的侵入,单纯的对自然环境的物理侵入如非法进入计算机房、终端操作室,尚未通过终端显示环节进入系统内部均不是本罪意义上的侵入。因此本罪在形态上属行为犯,即指行为只要单纯地实施刑法分则所规定的构成要件行为就足以构成犯罪,而无须发生一定的犯罪结果⑦。本罪的客观构成行为是侵入,即指通过各种技术手段非法登录的行为事实,实质上是指登录成功的行为状态。“登而未录,侵而未入”根本未对本罪所保护的信息系统构成危险。那种认为“侵而未入”构成本罪未遂的观点不足取,不仅有违立法宗旨 ,同时在实践中也是难以执行,造成不适当扩大刑事责任范围的危险。
3. 非法侵入计算机信息系统罪的罪数形态

南宁市已购公有住房上市出售管理办法

广西壮族自治区南宁市人民政府


南宁市已购公有住房上市出售管理办法


南宁市人民政府令

第3号

  《南宁市已购公有住房上市出售管理办法》已经2012年2月17日市第十三届人民政府第9次常务会议审议通过,现予公布,自2012年5月1日起施行。


  市 长:周红波

  二〇一二年三月十五日



  第一条 为了进一步深化我市住房制度改革,规范已购公有住房上市出售活动,根据有关规定,结合本市实际,制定本办法。

  第二条 本办法所称已购公有住房是指按照住房制度改革政策以成本价或者经济适用住房指导价格购买的单位公有住房、直管公房以及单位全额集资建设的住房。

  第三条 本市行政区域内已购公有住房首次进入市场出售的管理适用本办法。

  第四条 市、县人民政府住房保障和房产管理部门负责已购公有住房上市出售的监督管理工作。住房制度改革管理机构具体负责已购公有住房上市出售的审批工作。国土资源、税务等有关部门根据各自职责,负责已购公有住房上市出售的相关工作。

  第五条 属于下列情形的已购公有住房不得上市出售:

  (一)政府决定征收并予以公告的;

  (二)产权共有但未经共有人同意的;

  (三)已设定抵押但未经抵押权人同意的;

  (四)未缴纳土地出让金或者相当于土地出让金价款的;

  (五)未购买分摊的共用部分建筑面积的;

  (六)按照住房制度改革政策的规定只购买部分产权的;

  (七)违反住房制度改革政策规定,尚未作纠正处理的;

  (八)依据有关规定暂不宜上市出售的。

  第六条 上市出售尚未购买分摊的共用部分建筑面积的已购公有住房的,应当补充购买分摊的共用部分建筑面积。补充购买分摊的共用部分建筑面积的价格,按照上市出售已购公有住房当年市人民政府批准的出售公有住房的价格确定。

  第七条 本办法实施之前已上市出售但尚未购买分摊的共用部分建筑面积的已购公有住房,买受人将该房屋再次上市出售时,应当按照再次出售当年的出售公有住房超标面积的市场价格,补充购买该房屋所分摊的共用部分建筑面积。

  第八条 购买分摊的共用部分建筑面积后,房屋所有权人应当向房屋登记机构申请房屋所有权变更登记。

  第九条 出售共用部分建筑面积的价款,转入原产权单位的售房款专户。原产权单位撤销的,共用部分建筑面积价款转入接收单位的售房款专户。

  第十条 已购公有住房上市出售,应当按照有关规定向国土资源部门缴纳土地出让金或者相当于土地出让金的价款,申请办理土地登记,领取土地权利证书。

  本办法实施之前已经上市出售但尚未办理土地使用权出让手续的已购公有住房,买受人将该房屋再次上市出售时,应当按照前款规定补办土地使用权出让手续。

  第十一条 按照住房制度改革政策的规定只购买部分产权的公有住房,房屋所有权人按该房屋上市出售当年市人民政府批准的出售公有住房的价格补充购买房屋的其余部分产权后,可以上市出售。

  第十二条 需上市出售已购公有住房的,应当向住房制度改革管理机构申请。申请时应当提交已购公有住房上市出售申请书、申请人身份证明、房屋权属证书、土地权利证书、购买分摊的共用部分建筑面积凭证等材料。

  申请材料齐全的,住房制度改革管理机构应当自受理之日起15个工作日内出具是否批准出售的审核意见。

  第十三条 已购公有住房出售申请经住房制度改革管理机构批准后,房屋买卖双方当事人应当向房屋登记机构申请房屋所有权转移登记。

  申请房屋所有权转移登记除根据房屋登记的有关要求提交相关材料外,还应当提交住房制度改革管理机构批准出售已购公有住房的意见书、土地权利证书、已补交土地使用权出让金凭证等材料。

  第十四条 已购公有住房上市出售并办理房屋所有权转移登记后,房屋买卖双方当事人应当依法向国土资源部门申请办理土地使用权变更登记。

  第十五条 已购公有住房上市出售后,原房屋所有权人不得再购买、租用公有住房,不得参加单位全额集资建房。

  第十六条 违反本办法第十五条规定,将已购公有住房上市出售后,又购买、租用公有住房或者参加单位全额集资建房的,市住房保障和房产管理部门应当责令其退回所购买、租用的公有住房和参加单位全额集资建房取得的房屋。

  隐瞒真实情况,提供虚假证明材料购买、租用公有住房的,可以并处5000元以上1万元以下罚款;隐瞒真实情况,提供虚假证明材料参加单位全额集资建房的,可以并处1万元以上3万元以下罚款。

  第十七条 在办理已购公有住房上市出售审查、登记过程中,有关部门工作人员玩忽职守、滥用职权、徇私舞弊、贪污受贿的,由其所在单位或者上级主管部门按有关规定给予行政处分;构成犯罪的,依法追究刑事责任。

  第十八条 因互换、赠与、继承、房屋分割、合并、以房屋出资入股等情形,导致已购公有住房所有权发生转移的,按照本办法规定执行。

  第十九条 本办法自2012年5月1日起施行,2000年5月31日起施行的《南宁市已购公有住房上市交易暂行办法》(南宁市人民政府令第35号)同时废止。







关于印发《血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则》的通知

国家食品药品监督管理局


关于印发《血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则》的通知


国药监注[2002]160号



各省、自治区、直辖市药品监督管理局:

为防止肝炎、艾滋病等血源性传播疾病随血液制品的应用而传播,保证临床使用安全,我局组织有关单位和专家制定了《血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则》,现予印发,请遵照执行并转发至辖区内各有关单位。


国家药品监督管理局
二○○二年五月九日


血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则

目前已知经血液制品传染的病毒主要有HBV、HCV、HIV-1、HIV-2、HTLV和细小病毒B19。尚未发现经血液制品传染CJD。但有少数研究报告发现有实验性传染现象,因此要密切关注CJD,特别是vCJD的发展动向。

为了提高血液制品安全性,生产工艺要具有一定的去除/灭活部分病毒能力,生产过程中应有特定的去除/灭活病毒方法。本技术指导原则是对血液制品(指以人血浆为原料制备的制品)生产过程以及特定的去除/灭活病毒方法验证的指导原则,包括指示病毒和病毒去除/灭活方法的选择、验证方案的设计、结果判定以及附录所列技术验证申报的程序。

一、去除/灭活病毒方法的选择
由于不同类血液制品潜在的污染病毒的可能性不同,为此选择病毒去除/灭活方法的侧重点也应有所不同:

(一)凝血因子类制品
生产过程中应有特定的能去除/灭活脂包膜和非脂包膜病毒的方法,可采用一种或多种方法联合去除/灭活病毒。

(二)免疫球蛋白类制品
对于免疫球蛋白类制品(包括静脉注射用人免疫球蛋白、人免疫球蛋白和特异性人免
疫球蛋白)生产过程中应有特定的灭活脂包膜病毒方法。但从进一步提高这类制品安全性考虑,提倡生产过程中加入特定的针对非脂包膜病毒的去除/灭活方法。

(三)白蛋白
采用低温乙醇生产工艺和特定的去除/灭活病毒方法,如巴斯德消毒法等。

二、常用的去除/灭活病毒方法评价
(一)巴斯德消毒法(巴氏消毒法)
1.人血白蛋白制品
几十年临床应用结果表明,白蛋白的巴氏消毒法对HIV和肝炎病毒是安全的。其病毒
灭活条件已很完善,可不要求进行病毒灭活验证。但是必须对巴氏消毒法所用设施进行验证,使巴氏消毒各参数符合要求(包括制品内温度分布的均一性和灭活时间)。

2.其它血液制品(液体制剂)
由于制品的组成、稳定剂(如:氨基酸、糖、枸橼酸盐等)及其浓度的不同,均会对
灭活病毒效果有一定的影响。因此在采用巴氏消毒灭活病毒方法时必须进行病毒灭活效果验证。

(二)干热法(冻干制品)
80℃加热72小时,可以灭活HBV、HCV、HIV和HAV等病毒。但应考虑制品的水分
含量、制品组成(如:蛋白质、糖、盐和氨基酸)对病毒灭活效果的影响。应确定允许的制品瓶间各参数的差异。病毒灭活用的干热箱至少每半年验证一次。验证时干燥箱内应设多个测温点(包括制品内、箱内最高和最低温度点)。

(三)有机溶剂/去污剂(S/D)处理法
有机溶剂,如:磷酸三丁脂(TNBP)和非离子化的去污剂,如:Triton X-100或吐温-
80结合可以灭活脂包膜病毒,但对非脂包膜病毒无效。常用的灭活条件是0.3%TNBP和1%吐温-80,在24℃处理至少6小时;0.3%TNBP和1%Triton X-100,在24℃处理至少4小
时。S/D处理前应先用1μm滤器除去蛋白溶液中可能存在的颗粒(颗粒可能藏匿病毒从
而影响病毒灭活效果)。加入S/D后应确保是均一的混合物。在灭活病毒全过程中应将温度控制在规定的范围内。如果在加入S/D后过滤,则须检测过滤后S/D的浓度是否发生变
化,如有变化应进行适当调整。吐温-80应采用植物源性,并应采用称量法量取。

(四)膜过滤法
膜过滤技术只有在滤膜的孔径比病毒有效直径小时才能有效除去病毒。该方法不能单
独使用,应与其它方法联合使用。

验证研究时应考虑蛋白溶液的浓度、滤速、压力和过滤量等重要参数。在过滤前及过
滤后应测试滤膜的完整性。

(五)低pH孵放法
研究表明,免疫球蛋白生产工艺中的低pH(如pH4)处理(有时加胃酶)能灭活几种
脂包膜病毒。灭活条件(如:pH值、孵放时间和温度、胃酶含量、蛋白质浓度、溶质含量等因素)可能影响病毒灭活效果,验证试验应该研究这些参数允许变化的幅度。

三、特定的去除/灭活病毒方法验证
(一)指示病毒的选择
首先,应该选择经血液传播的相关病毒(如:HIV),不能用相关病毒的,要选择与其理化性质尽可能相似的指示病毒;第二,所选择的病毒理化性质应有代表性(病毒大小、核酸类型以及有无包膜),其中至少应包括一种对物理和/或化学处理有明显抗性的病毒。在进行去除/灭活病毒验证时,应根据制品的特性及所采用的病毒去除/灭活工艺,参照下表列举的病毒选择适宜的指示病毒。所选择的指示病毒至少应包括HIV-1、HBV和HCV
模拟病毒以及非脂包膜病毒。水疱性口炎病毒(VSV)耐受的pH范围比较广,验证低pH孵放法灭活病毒效果时可选用此指示病毒。

经血液传播疾病的相关病毒及验证可选用的指示病毒(举例)
┌──┬───┬───┬──────┬──────────────┐
│病毒│基因组│脂包膜│大小(nrn) │ 指示病毒举例 │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│HIV │ RNA │ 有 │ 80-100 │ HIV │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│HBV │ DNA │ 有 │ 45 │鸭乙型肝炎病毒、伪狂犬病毒 │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│HCV │ RNA │ 有 │ 40-60 │牛腹泻病毒、Sindbis病毒 │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│HAV │ RNA │ 无 │ 27 │HAV、脊髓灰质炎病毒、脑心肌 │
│ │ │ │ │炎(EMC)病毒 │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│B19 │ DNA │ 无 │ 20 │犬细小病毒、猪细小病毒 │
└──┴───┴───┴──────┴──────────────┘

(二)方案设计
1.去除/灭活病毒验证研究应符合GLP的要求。

2.研究影响去除/灭活病毒效果的参数(包括机械参数和理化参数)允许变化的幅度。

3.研究病毒灭活动力学,包括病毒灭活速率和灭活曲线。

4.指示病毒滴度应该尽可能高(病毒滴度应≥106/ml)。

5.加入的病毒与待验证样品体积比不能高于1∶9。

6.如可能,验证过程中每步取出的样品应尽快直接进行病毒滴定,不做进一步处理(如超离心、透析或保存、除去抑制剂或毒性物质等)。如果样品必须做进一步处理,或不同时间取出的样品要在同一时间进行测定,应考虑这些处理方法对病毒检测结果的影响。

7.检测方法可包括蚀斑形成、细胞病变(如合胞体或病灶形成)、终点滴定或其他方法。这些方法应该有适宜的灵敏度和可重复性,每一个取样点应取双份样品并设有对照以保证结果的准确性。

8.如果制品的生产工艺中包含了两步或两步以上病毒去除/灭活方法,应该分别进行
病毒灭活效果验证。

(三)观察指标
1.病毒方面
(1)去除/灭活病毒滴度;
(2)灭活病毒速率、灭活曲线。以列表和做图形式报告验证结果。

2.病毒去除/灭活各参数允许变化范围

3.蛋白质方面
(1)制品质量应符合《中国生物制品规程》或有关规定;

(2)采用适当方法测定蛋白质结构和功能活性的变化。如:制品比活性、IVIG的Fc
功能分析可了解蛋白质结构是否发生了变化;凝胶色谱法可检测蛋白质分子大小和形状的变化;蛋白质形状变化可导致扩散系数、沉降常数和粘度的改变;SDS-PAGE,特别是等电聚焦和PAGE结合(双向电泳)也是检测蛋白质结构变化的很好方法。

(3)如果采用新的去除/灭活方法(包括更换使用已认可的病毒灭活方法或国内外未
曾采用过的病毒去除/灭活方法),需对蛋白质半衰期和新免疫原性进行研究。要求如下:
半衰期:用适宜动物(如大鼠或家兔)和未经病毒去除/灭活的相同制品进行半衰期比较;
新免疫原性:新免疫原性用来检查蛋白质较高级别结构上的变化。这些变化不一定损
害蛋白质功能,但是会引起受体免疫反应。实验室检测新免疫原性是非常困难的。可用经和未经病毒灭活的蛋白分别免疫动物(如家兔),所产生的抗体交叉用未经和经病毒灭活的蛋白结合。如果经病毒灭活的蛋白抗体被未经病毒灭活的蛋白完全结合,说明不含新抗原。由于不能保证人类免疫系统识别的表位与实验动物相同,因此推荐在Ⅳ期临床(获得生产文号后)开展是否有新抗原产生的研究。

(四)效果的判定
判断病毒去除/灭活的有效性须综合考虑,不能仅以病毒去除/灭活的量来确定。在确
定有效之前,必须考虑如下因素,审慎评价每次验证结果。
1.验证试验所选择的病毒是否适宜,病毒验证的设计是否合理。

2.病毒降低量(log10)≥4 logs,表示该步骤去除/灭活病毒有效。如因检测方法造成
病毒降低量<4 logs时,应盲传三代,如无病毒检出,可认定是有效的灭活病毒方法。

3.病毒灭活动力学可更好的显示病毒灭活的效果。病毒灭活通常不是简单的一级反应。往往是起始反应速率快,其后变慢。如果病毒灭活速率随时间明显降低,表示该方法可能无效,或者残留的指示病毒对该灭活方法有抵抗力,说明该步病毒灭活方法无效。

4.病毒实际滴度为基础病毒,指示病毒与样品1:9的比例混匀后零点取样的病毒滴度,通过与经去除/灭活病毒后的测定的实际病毒残留量的比较,作为该病毒去除/灭活方法(步骤)实际的灭活病毒的量。

5.病毒检测敏感度的限值。
举例说明:
(1)加入6 logs 病毒,剩余4 logs 病毒,可将去除/灭活病毒的log数计算在生产全
过程中去除/灭活病毒总量之中,但是就此步(方法)去除/灭活病毒能力而言是无效的。
(2)加入6 logs 病毒,但由于制品本身的细胞毒作用使得检测灵敏度限值为4 logs ,
仅证明除去2 logs 的病毒。在此种情况下需改变试验设计重新进行验证。
(3)加入6 logs 病毒,但仍可测定2 logs 的剩余病毒,且清除病毒的量可重复出,
并不受工艺的影响,应认为是有效的去除/灭活病毒的方法。
(4)加入 6 logs病毒 ,之后未检测出病毒。但是由于检测灵敏度限值为2 logs ,仅
能认为大约清除或灭活了4 logs 病毒。事实上可能等于或大于4 logs ,因此应判定此方法
清除的病毒量≥4 logs。
(5)病毒灭活动力学是非常重要的观察指标。如巴氏消毒法(60℃,10小时),如果病毒残留量很快降到最低检出限度值,说明此方法灭活病毒效果很好。如果病毒灭活速率缓慢,在灭活结束时才达到最低检出限度值,不能认为是一个有效的病毒灭活方法。这就是说,评价验证结果不能仅考虑病毒降低量,同时也要考虑病毒灭活动力学。

四、生产工艺去除/灭活病毒能力的验证
生产工艺去除/灭活病毒能力验证参照特定的去除/灭活病毒方法验证的要求进行。需
要特殊考虑的问题有以下几方面:
(一)只对可能有去除/灭活病毒作用的生产步骤进行验证。

(二)模拟的生产工艺各种参数应尽可能与实际的生产工艺相一致,如pH、温度、蛋白质和其他组成成分的浓度、反应时间、层析柱的柱床高度及流速与床高的比例、洗脱图谱及该步骤的生产效果(如产量、比活性、组成成分)。应分析生产工艺中各种参数的偏差对病毒去除/灭活效果的影响。

(三)生产各步骤对不同类型病毒去除/灭活的选择性。

(四)核酸扩增技术(如PCR)检测病毒核酸的灵敏度比较高,但是该检测技术最大
的局限性是不能区别被灭活了还是未被灭活的病毒。因此该技术不能用于灭活病毒量的验证,只能用于生产过程中病毒去除量的验证。

(五)通常在生产过程中去除/灭活病毒量是可以计算在清除病毒总量中,但不能认定
是有效病毒去除步骤。因为生产过程通常有一些变化,很难控制及验证,而且,病毒分配完全取决于病毒特异的理化性质,这些理化性质影响了病毒与凝胶介质相互作用和沉淀的性质。因此由于病毒表面特性的微小差异(如:糖基化),指示病毒与靶病毒分配形式可能完全不同。在实验室增殖的相关病毒可能在分配上与野生株不同。然而,如果病毒降低量可重复,如果影响病毒分配的各生产参数可以适当地确定和控制,所要的组份能可靠的与一般公认的含病毒组份分开,就可以符合有效步骤的标准(即,认为是有效去除/灭活病毒步骤)。

(六)验证的目的是为了确定生产工艺去除/灭活病毒的能力,获得生产全过程中估计去除/灭活病毒的总量。一般降低的总量是各步降低病毒量的总和。但是由于病毒验证的局限性,如分步骤中病毒降低量≤1 log则不应将其计算在总量中。

五、去除/灭活病毒方法的再验证
以下几种情况需进行病毒去除/灭活方法的再验证:
(一)首次生产者,需对生产工艺中特定的去除/灭活病毒方法进行再验证;

(二)采用新工艺或对原有生产工艺进行了重大改革时,需对生产工艺进行清除病毒
能力验证;对特定的去除/灭活病毒方法进行去除/灭活病毒效果验证;

(三)工艺改变但不属重大工艺改革时,需对特定的去除/灭活病毒方法进行再验证;

(四)被灭活的中间品组成成分或pH值发生改变时,需对特定的去除/灭活病毒方法
进行再验证。


附录:

血液制品病毒去除/灭活验证申报程序

1、国家药品监督管理局授权中国药品生物制品检定所及其它认定的检测实验室进行病毒去除/灭活效果的验证工作。

2、血液制品生产企业应按本技术指导原则的要求对其生产工艺和特定的病毒去除/灭
活方法进行验证。如无条件,可委托其它单位进行去除/灭活病毒效果的验证。

3、血液制品生产企业在完成去除/灭活病毒效果验证后,向中国药品生物制品检定所
提出验证申请,并附制品生产工艺、质量标准、病毒灭活方法及其标准操作细则(SOP)、至少中试规模连续生产的三批病毒灭活前中间品(去除/灭活病毒前的样品)及其制造记录等相关资料。

4、中国药品生物制品检定所对生产单位提交的验证申请及相关的技术资料进行审核;对其提供的三批病毒灭活前的中间品进行与病毒去除/灭活方法相关的参数(如:pH、蛋白质浓度、水分及稳定剂含量、纯度等)的检测。

5、中国药品生物制品检定所及授权认定的检测实验室对生产单位提交的连续生产的三批病毒灭活前的中间品进行病毒灭活方法效果验证。授权认定的检测实验室在验证完成后将验证结果函告中国药品生物制品检定所。

6、在病毒去除/灭活验证的同时或验证后,中国药品生物制品检定所对申报单位提供
的连续生产的三批制品(批号可与病毒验证时报送的制品的批号不同,但必须是采用相同的生产工艺和病毒去除/灭活方法生产的制品)进行全面质量复核(按《中国生物制品规程》及有关的法定标准进行全检,出具检验报告)。

7、采用新的病毒去除/灭活方法时,在资料审查及病毒灭活效果验证结束后,由中国
药品生物制品检定所负责组织血液制品和病毒学等方面专家以及包括药品审评中心在内的相关部门的人员参加的技术论证会,对申报的病毒灭活方法进行论证。

8、验证结束后,中国药品生物制品检定所将去除/灭活病毒验证结果、综合评价意见
及三批制品检定报告回复申报单位;

9、申报单位将申报血液制品拟采用的病毒去除/灭活方法研究资料(包括相关文献)、企业自检报告和中国药品生物制品检定所及授权认定的检测实验室向生产单位提交的病毒去除/灭活方法验证结果、综合评价或论证意见、加入病毒去除/灭活工艺后的制品稳定性考核结果、中国药品生物制品检定所出具的三批制品检定报告等一并上报国家药品监督管理局予以审批。